Слово «Юкон» на языке племени гуичин (Gwich’in) означает «Большая река». Прежнее название верховьев реки от Марш Лэйк до места слияния Пелли и реки Форт Селкирк было река Льюиса (англ. Lewes River).
Река берёт начало в озере Атлин на севере провинции Британская Колумбия, далее протекает через цепочку озёр. Собственно река Юкон течёт от озера Марш Лэйк, южнее поселения Уайтхорс, по Территории Юкон в северо-западном направлении к границе с Аляской, которую пересекает с востока на запад, деля штат примерно на две равные части. После Маунтэйн Виллэдж разделяется на рукава, образуя дельту. Впадает в залив Нортон Берингова моря. До слияния с Пелли течет в глубокой горной долине, образуя пороги. Примерно половина реки имеет равнинный характер. Главные притоки: Танана, Пелли, Поркьюпайн, Койюкук.